2020年12月31日，我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者的治疗，这也是Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼继2014年上市获批用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者后获批的又一新适应证，再度彰显了中国原研与中国智慧的强大力量。 为此，本刊特邀南京金陵医院秦叔逵教授，以成功促进阿帕替尼两大适应证获批的核心研究者（leading PI)的视角，与我们共同回顾阿帕替尼在肝癌及胃癌领域中长达十余年的砥砺前行之路，分享研究者与阿帕替尼共获荣耀的历史时刻，并展望肝癌领域未来发展。诚邀您共赏佳文！ 南京金陵医院肿瘤中心主任医师，博士生导师 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会主任委员 阿帕替尼是由民族制药企业恒瑞医药公司自主研发的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，2004年启动研究，2014年获批上市，十年磨一剑，在胃癌领域终获成功。 阿帕替尼三线及以上治疗晚期胃癌的Ⅰ期~Ⅲ期临床试验，在李进教授与我的共同牵头下，在全国38家研究中心的共同努力下，顺利完成。2014年，其Ⅲ期临床研究成果应邀在ASCO大会进行口头报告，并入选ASCO优秀论文（Best of ASCO，BOA）；同年10月，前国家食品药品监督管理局（CFDA）批准阿帕替尼上市，用于既往接受过至少两种系统化疗进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。这是全球首个获批胃癌适应证的小分子抗血管生成靶向药物，同时也是针对中国胃癌患者人群展开，全部由我国学者独立设计、组织、实施和完成的中国“智”造方案。研究主论文发表于美国ASCO机关刊物《临床肿瘤学杂志（JCO）》以及《BMC》等顶级期刊，体现了业界的高度认可。 事实上，阿帕替尼并未停止探索的脚步，其于2020年12月31日新获批原发性肝癌适应证就是又一则成功的范例。 众所周知，肝癌是一种发病率高、死亡率高、治疗效果不佳且预后极差的恶性肿瘤，严重地威胁着人类的生命健康。而中国作为肝癌大国，其无论是在肝癌的发病原因、流行病学特点还是临床表现等方面，均与欧美国家的有着明显不同，即存在高度异质性（heterogenesis）。因此，中国肝癌的诊断、治疗和研究都不能生搬硬套国外方案，必须要结合我国的国情、病情进行。肝脏肿瘤组织血管丰富，提示抗血管治疗将是攻克肝癌的重要突破口。然而，既往药物选择有限，在一线治疗失败以后，仍有相当一部分患者体质情况尚好，可以耐受进一步治疗，且生存欲望强烈，亟需医务人员为其提供更多的治疗选择，存在未被满足的巨大的临床需求。 2010年，由本人牵头开展了“阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的单臂、随机、开放、多中心、剂量探索性Ⅱ期临床研究”，全国有16家研究中心共同参与。结果显示，应用850 mg/qd或750 mg/qd阿帕替尼的疾病控制率（DCR）分别为48.57%和37.25%，中位总生存期（mOS）分别为9.7个月和9.8个月，相较于既往同类研究中的4.3个月左右的mOS，应用阿帕替尼可以显著地延长患者生存，这是十分难能可贵的。 2013年11月，在晚期肝癌二线治疗缺乏标准方案的背景下，阿帕替尼肝癌Ⅲ期注册研究，即AHELP研究成功启动。在全国31家中心的共同努力下，研究历时5年时间，共筛选了522例患者，随机入组400例患者，最终有393例可行统计学分析。在有效性方面，阿帕替尼组的客观缓解率（ORR）达到10.7%，DCR为61.3%，中位无进展生存期（mPFS）为4.5个月（HR=0.471），mOS为8.7个月。在安全性方面，阿帕替尼组患者耐受性良好，未出现新的安全性信号，整体不良事件可预期、可控制、可处理、可逆转。该研究的可贵之处在于以下七点： 第一，该方案是由中国专家学者应用国产原研药物独立自主设计、全程管理的多中心临床试验，研究质量佳，结果数据可观，彰显了中国“智”造与精诚合作的强大力量。 第二，针对中国特色肝癌人群开展，相较于其他同类研究，AHELP研究入组的患者在基线时病期更晚、病情更为复杂，但仍取得了较好疗效。患者年龄较轻（51岁左右），意味着肿瘤恶性程度更高，治疗难度大；AFP水平≥400 µg/L的患者超过50%；HBV阳性比例高达80%以上，多数患者存在远处转移和血管侵犯，提示预后不良；另有将近1/5的患者接受过二、三线治疗。 第三，研究首次纳入了11例肝移植术后复发患者，且在应用阿帕替尼的过程中，观察到了较好的治疗效果。目前肝移植术及术后复发率呈增长趋势，但是人们的治疗观念尚未转变，临床医生对于这部分患者的重视度还远远不够，束手无策，新药注册试验都纷纷予以迴避，而阿帕替尼的研究及效果创造性地为肝移植术后复发患者的治疗提供了有益的借鉴和有效的药物选择。 第四，突破性的ORR。AHELP研究中对照组ORR仅为1.5%，几近于无；索拉非尼一线治疗晚期HCC的ORR则不到2%。而阿帕替尼能够在相较一线基线更差的肝癌患者二线及以上治疗中获得高达10.7%的ORR，极为难得。 第五，或可更佳的mOS数据。与安慰剂组相比，阿帕替尼组用药进展后再行其他靶向药物后线治疗的患者较少，这将对整体OS数据分析产生不可避免的干扰；但是即便是存在这种明显不利的影响因素，阿帕替尼仍然能够显著地延长患者的mOS达1.9个月。 第六，真正的mOS获益。与肺癌等不同，肝癌治疗研究中，ORR和PFS与OS相关性不紧密。近期有美国著名学者对多项全球多中心临床研究进行了荟萃分析，发现只有当HR<0.60时，PFS、ORR与OS的获益才呈现显著相关。而AHELP研究中，mPFS的HR仅为0.471，因此转化为与对照组相比，延长了1.9个月的显著mOS获益。 第七，安全性可靠，耐受性较好。相较于瑞戈非尼受限于不良反应明显，而不得不在临床治疗中采用的“3+1方案”，即160 mg/d连用3周需停药1周，阿帕替尼单药可以750 mg/d连续服用，而安全性整体可控，仅有部分患者可能涉及减量或暂时停药。 因此在2020年5月，AHELP研究结果于美国ASCO年会上口头报告，首度公布即引发了全球肿瘤学界与医学界的高度关注。值得一提的是，2020 ASCO大会上肝癌领域口头报告仅有3席，而AHELP研究报告从全球6300多篇投稿中脱颖而出，独占一席。基于AHELP研究的振奋性成果，2020新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》以1A类证据、Ⅰ级专家推荐将阿帕替尼纳入晚期HCC的二线治疗选择。 从2010年首度“试水”肝癌治疗，再到2020年12月成功获批适应证，阿帕替尼又是砥砺前行十载，在全体研究者的共同努力下，在申办方恒瑞医药公司的合作配合下，在国家药监局与药审中心的大力支持下，再度经受住了严格的临床前和临床研究的考验。因此，阿帕替尼能够获批肝癌适应证为水到渠成、实至名归，绝非偶然！ 作为一种强效抑制VEGFR-2的小分子抗血管生成靶向药物，阿帕替尼的半数抑制浓度（IC50）在目前所有上市的同类药物中最低，疗效更强，这就意味着，其在联合治疗肝癌时，仅应用较低剂量即可达到预期疗效，不仅药物毒副作用显著降低，同时方案的经济效益比也得到了显著提高。因此，在抗血管生成靶向药物与化疗、免疫治疗、介入治疗等多种手段联合应用发展方兴未艾的背景下，阿帕替尼在肝癌二线及以上治疗中获得的成功仅仅是万里长征的第一步，未来仍有多个探索方向。 首先，探索“双艾”治疗前景。我们已经启动了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期HCC的全球多中心Ⅲ期注册临床研究，该研究将最终决定“双艾”方案的未来走向，具有重大意义。截至2021年1月4日，中国区域已完成入组，全球入组患者数已达80%，预计2月底可完成全球入组，而今年年底将获得全部的初步数据。鉴于“双艾”方案在由本人牵头的注册Ⅱ期研究中，以及其他研究者发起的临床研究中，均展现了明显的协同抗肿瘤作用，因此我个人推测，该方案三期研究结果将延续前期治疗效果，在肝癌领域再获成功！ 其次，解密三联（阿帕替尼联合化疗及PD-1/PD-L1单抗）治疗效果。在肝癌发病机制尚不明确，且缺少驱动基因与公认分子分型的前提下，在体质较好的患者中探索三联方案的治疗效果不失为一种有价值的研究方向。 再者，积极寻找生物标志物，为选择合适的受益人群，即实施个体化精准治疗，提供重要依据。 另外，阿帕替尼联合免疫治疗在辅助、新辅助以及肝癌全程治疗中的相关研究正在开展和深入，未来可期。 因此我认为，应充分发挥阿帕替尼良好的抗肿瘤机制，探索其与多种治疗手段联合应用的精准治疗策略，并根据患者的身高、体重、年龄等差异做适当的剂量调整与摸索。 未来肝癌治疗的根本进展将依赖于在基础研究与转化研究中获得新突破，而在此之前，我们在现今的肝癌研究中应该注重以下要点： 第一，我国的肝癌具有高度异质性，再次强调不能生搬硬套国外研究方案，应结合中国的国情、社情和患者的具体情况全面考虑，寻求解决。 第二，临床研究是系统工程，也是团队工作，试验的成功离不开团队内部的积极高效沟通、与申办方的密切合作和国家药监部门的支持指导。 第三，临床研究是极为严谨的科学问题，强调方案设计科学、严格保护受试者的权益、全程加强质量控制；还要注意守法、合规，只有程序正义，才可能获得结果可信。 第四，在肝癌领域诊治和研究飞速进展的当下，特别要注意从既往的成功与失败案例中，认真思考分析，总结经验和吸取教训，且不断创新，既不能因循守旧，也切忌闭门造车。 第五，肝癌的研究并非孤立的，要向肺癌、乳腺癌等领域的专家学习，且加强基础研究和转化研究。同时，强调对于患者基础肝病的全程监控和管理，包括重视抗病毒、保肝利胆及防治相关并发症等治疗。 相信通过临床研究者、申办方和国家监管部门等的密切合作，积极践行“健康中国”的战略部署，我国肝癌的诊治水平将会更上一层楼！ 编者小结：阿帕替尼作为全球首个在胃癌标准二线化疗失败后强效安全的小分子抗血管生成靶向药物，自2014年上市以来，继续深度开发，砥砺前行，终于大放异彩，再次斩获了晚期肝癌适应证，为患者带来希望和福音。而随着“双艾”方案在治疗肝癌的研究探索与目前已展现出的可期前景，我们相信，未来会有更多的肝癌和不同瘤种的患者将从中获益，值得期待。
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授
《临床肿瘤学杂志》主编
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京CSCO基金会副监事长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊断、治疗和研究肝癌胃癌双剑合璧，抗癌正规军阿帕替尼直击两大难治肿瘤
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